Trong gần bốn năm, những chiếc trong lớp New Orleans đã được bố trí trong những nhiệm vụ khẩn cấp nhất trên tuyến đầu, và tham gia vào những hoạt động nguy hiểm. Astoria, Quincy và Vincennes cùng bị đánh chìm trong trận chiến đảo Savo vào ngày 8–9 tháng 8 năm 1942. Mặc dù ba chiếc trong lớp bị mất, chúng tỏ ra là những tàu chiến được thiết kế tốt; và tổn thất bi thảm của chúng lại chứng tỏ giá trị trong chiến đấu của những con tàu này. New Orleans, Minneapolis và San Francisco cũng bị hư hại nghiêm trọng trong những trận chiến ban đầu tại Mặt trận Thái Bình Dương. Chúng bao gồm cuộc Hải chiến Guadalcanal trong đó San Francisco đối đầu với tàu chiến đối phương trong tầm bắn thẳng trực tiếp, và trong trận Tassafaronga nơi mà Minneapolis túng phải hai ngư lôi Long-Lance Kiểu 93, một bên mạn trái mũi tàu và một vào phòng nồi hơi số hai. New Orleans cũng trúng một ngư lôi Long-Lance Kiểu 93 làm hư hại mũi tàu. Các hoạt động kiểm soát hư hỏng có hiệu quả và sự thành thạo của thủy thủy đoàn đã giữ cho chúng không bị chìm. Lớp tàu tuần dương New Orleans hầu như đã tham gia mọi trận đánh lẻ tẻ trong suốt thời gian còn lại của Thế Chiến II mặc dù chỉ có bốn chiếc còn lại sau năm 1942. Chúng nằm trong số những tàu chiến được sử dụng nhiều nhất và chiến đấu nặng nề nhất của Hải quân Hoa Kỳ trong cuộc chiến tranh. Có đến ba chiếc trong lớp tàu này nằm trong tốp bốn tàu chiến Hải quân được tặng thưởng nhiều nhất trong cuộc chiến tranh, chỉ đứng sau chiếc tàu sân bay huyền thoại Enterprise: San Francisco được tặng thưởng 17 Ngôi sao Chiến đấu và danh hiệu Đơn vị Tuyên dương Tổng thống, trong khi New Orleans và Minneapolis mỗi chiếc cũng được tưởng thưởng 17 Ngôi sao Chiến đấu. Tổng cộng lớp tàu này đã được trao tặng 64 Ngôi sao Chiến đấu và một Đơn vị Tuyên dương Tổng thống.